超分辨超声成像在肿瘤血管治疗中的应用

在肿瘤治疗领域，准确评估治疗效果一直是临床实践中的关键挑战。传统上，肿瘤治疗效果主要通过肿瘤体积的变化来评估，然而这种方法存在明显的局限性，尤其是在治疗初期，肿瘤血管的变化可能无法通过体积变化及时反映出来。因此，开发一种能够早期、灵敏地评估肿瘤血管变化的技术具有重要的临床意义。

肿瘤异质性在肿瘤治疗中扮演着重要角色，导致治疗失败、药物抵抗甚至致命后果。肿瘤微血管异质性作为肿瘤异质性的重要驱动因素，表现为不规则的微血管网络和异常的血流动力学，这些特性显著影响了恶性肿瘤细胞的选择、转移潜力和药物抵抗性，给肿瘤治疗带来了巨大挑战。尽管抗血管生成治疗已广泛应用于临床，但目前的影像学模态在评估肿瘤微血管异质性方面存在明显不足。传统成像技术如磁共振成像（MRI）、动态对比增强超声（DCE-US）、计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描（PET）等，由于空间分辨率较低，无法有效解析对微血管结构和功能更为敏感的抗血管治疗的微血管变化。因此，如何有效地评估肿瘤微血管异质性成为亟待解决的问题。

超分辨超声成像技术（SRUS）近年来取得了显著进展，能够实现在微米尺度上对血管和血流速度进行非侵入性成像。与传统的超声定位显微镜（ULM）相比，新型的SRUS技术通过引入稀疏性和深度学习等方法，克服了传统方法在高微泡浓度和有限采集时间下的局限性，显著提高了成像的分辨率和可靠性。特别是，基于微泡分离的方法能够根据速度和血流方向分离微泡亚群，实现对高浓度微泡的稳健血管成像。

PARM是一种全新的SRUS范式，通过在3D时空空间中引入时间维度，形成微泡的连续管道结构，定义为轨迹扩展函数（TSF）。这种结构特征与微泡血流特征之间的相关性允许可靠的血流速度映射，无需对微泡进行定位或跟踪。同时，基于功能特征空间中的模式识别，PARM能够自适应地区分复杂的肿瘤血流动力学，实现对肿瘤微血管异质性的可靠量化。与传统成像技术相比，PARM不仅能够提供更高的空间和时间分辨率，还能够更灵敏地检测到肿瘤微血管的变化，尤其适用于抗血管生成治疗的早期评估。

PARM过程模式识别示意图

PARM可以清楚地区分超声定位显微镜（ULM）无法分辨的复杂肿瘤微血管

为了评估PARM在肿瘤抗血管生成治疗中的应用价值，实验小鼠被随机分为治疗组和对照组。在实验过程中，研究人员对肿瘤的生长情况进行了密切监测。每隔2天使用卡尺测量肿瘤的直径，并用电子秤测量小鼠的体重，通过特定公式计算肿瘤体积。在超声成像方面，使用系统与机械扫描系统同步，带动线性阵列换能器对小鼠进行成像。实验中使用了自制的微泡，在微泡浓度达到平台期时进行图像采集，每个超声图像平面采集1500张图像，并对多个平面进行采样。为了确保图像质量，研究人员还采取了一系列措施，如排除显示明显运动的帧，以消除运动伪影的影响。

在数据处理和分析方面，PARM技术通过在功能特征空间中进行分析，研究人员还计算了多种参数，包括传统的血管参数，如血管密度（VD）、血管数量（VN）等，以及PARM衍生的异质性参数。通过对这些参数的分析，来评估PARM技术在区分肿瘤微血管形态和功能模式以及监测治疗效果方面的能力。

PARM技术在成像实验中展现出了强大的能力。在区分肿瘤微血管的形态和功能模式方面，能够清晰地分辨出不同局部血流速度的微泡轨迹。在2D图像平面上，PARM技术可以区分在同一位置重叠的非连接血管，保证了在高微泡浓度下对血流特征进行可靠量化。相比之下，传统的ULM技术由于微泡定位和追踪的不可靠性，无法提供准确的微血管形态和功能细节。

与传统血管参数和组织学评估相比，PARM衍生异质性参数的模式识别

在对肿瘤血管异质性的评估中，PARM衍生的异质性参数表现出了独特的优势。与传统血管参数相比，这些参数对肿瘤微血管变化更为敏感。在抗血管生成治疗后，PARM重建的功能特征空间中的血流异质性在治疗组中明显受到抑制，表现为PC值下降，而对照组则保持较高的异质性水平。PV值在治疗组和对照组之间的变化差异显著，尤其是在治疗第18天和第24天，其相对变化差异具有统计学意义。

肿瘤微血管异质性对抗血管生成治疗的进行性反应

在监测 “哨兵” 微血管方面，PARM技术发现，在抗治疗的第一天，“哨兵” 微血管就出现了明显的血管正常化效应，如节点数和每像素血管数显著减少。而对照组的 “哨兵” 血管则呈现出相反的变化趋势。进一步的相关性分析表明，“哨兵” 微血管的早期形态变化与第24天的肿瘤体积变化和血管成熟度指数之间存在高度正相关，这意味着 “哨兵” 微血管可以作为预测抗血管生成治疗效果的早期指标。

抗血管治疗过程中“哨兵”微血管的形态学变化

PARM作为一种新型的超分辨超声成像技术，在肿瘤抗血管生成治疗的评估中展现了独特的优势。它不仅能够提供微血管水平的高分辨率成像，还能够灵敏地捕捉到微血管异质性的变化，为早期预测肿瘤治疗效果提供了新的视角。未来，随着PARM技术的进一步优化和完善，其在临床肿瘤治疗中的应用前景将更加广阔。通过与更多的临床治疗方案相结合，PARM有望为实现个性化肿瘤治疗管理提供有力支持，帮助医生更准确地评估治疗效果，优化治疗方案，提高患者的生存率和生活质量。

声明：本文仅用作学术目的。

Yin J, Dong F, An J, Guo T, Cheng H, Zhang J, Zhang J. Pattern recognition of microcirculation with super-resolution ultrasound imaging provides markers for early tumor response to anti-angiogenic therapy. Theranostics. 2024 Jan 20;14(3):1312-1324. 

DOI:10.7150/thno.89306.