肿瘤血管靶向智能纳米药物取得重大进展

癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的统称，作为为全球第二大死因，导致了全球大约六分之一的死亡率。据世界卫生组织（WHO）统计，2020年全世界估计有1930万例新癌症病例和996万例死亡病例。

人类与癌症的斗争已经有几千年的历史，直到1953年沃森和克里克发现DNA双螺旋结构，科学家们才意识到，癌细胞产生的原因是细胞内基因发生了变化。而在1970年第一个致癌基因Ras被温伯格发现，更是预示着人类开始慢慢掌握打赢这场战斗的关键。

传统的三大手段（手术、放疗和化疗），通过物理或化学方法将癌细胞从人体内移除或杀死；这三大手段即使到现在也是治疗大部分癌症的常规手段，但其严重的副作用和局限性，还有无法有效控制的扩散转移都表明癌症治疗需要新的思路和方向，比如靶向治疗和免疫治疗。

由于传统手段在治疗癌症时，不能做到精准地杀死癌细胞，科学家们希望能找到更智能的药物，能分辨正常细胞和癌细胞。而随着越来越多的致癌基因和抑癌基因被发现，科学家试图寻找癌细胞的一个特殊基因，并花费大量时间用类似穷举法针对这个“靶点“，靶向治疗应运而生。靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

 肿瘤靶向治疗的效果在很大程度上取决于靶区定位的准确程度，因而治疗过程必须依赖可靠的制导设备。通常在靶向治疗前用计算机勾画出靶区，制定治疗计划，精确定向引导，实时监测，保证准确地杀死靶区局部的肿瘤细胞，等体积靶向切除肿瘤，最大限度地减少周围正常组织的损伤，以达到局部杀灭的目的。在这种思路下，1997年首个分子靶向治疗药物-利妥昔单抗获美国FDA批准上市。

纳米颗粒靶向治疗肿瘤研究获进展

中国科学院生物物理研究所秦燕与北京科技大学温永强的联合研究团队在一项研究中，利用纳米材料同时包裹microRNA与化疗药物，达到靶向并治疗肿瘤的目的。联合团队通过密切合作，将microRNA与纳米颗粒有机结合起来，实现肿瘤的靶向治疗。microRNA-31与线粒体翻译延长因子4（mtEF4）的3’非翻译区（3’UTR）结合，导致其信使RNA和蛋白质水平下调，进而通过线粒体相关途径引发癌细胞凋亡。为了达到更好的治疗效果，合作团队通过层层组装的方法合成了一种基于介孔二氧化硅的纳米载药体系。通过表面功能化和肿瘤表达物的特异性修饰，制备的药物递送系统可以主动靶向到肿瘤，在其微酸性环境的刺激下释放抗癌药物。最后，活体实验表明该体系可以有效抑制小鼠肿瘤细胞增殖并促进肿瘤细胞凋亡。

合作团队还开发了同时包被microRNA与化疗药物的纳米颗粒，将miR31与ODX引入到高MTEF4癌细胞中，实现了基因调控与化疗的协同效应。结果表明基因干扰与化疗的联合作用，强调了miR-31不仅直接靶向mtEF4以通过线粒体相关途径促进细胞死亡，而且在与阿霉素联合使用时得到了优异的“超加和效应”。

肿瘤血管靶向智能纳米药物取得突破性进展

华中科技大学杨祥良和李子福合作团队在肿瘤血管靶向智能纳米药物取得系列成果。高度紊乱的血管系统是恶性实体肿瘤的共性特征，肿瘤血管靶向治疗已成为肿瘤治疗领域的重要组成部分，多种肿瘤血管靶向药物也应运而生。然而，目前用于肿瘤血管靶向治疗的小分子或抗体药物面临疗效低、毒副作用大等临床挑战。与小分子和抗体药物相比，智能纳米药物具备以下优势：第一，利用靶向配体分子（如多肽和抗体）对纳米药物的表面进行功能化修饰，纳米药物能够精确地靶向肿瘤血管内皮细胞，从而减少脱靶效应，提高抗肿瘤效果；其次，纳米载体可以同时携带多种抗肿瘤药物，实现时/空间精准同步抗肿瘤综合治疗；第三，可以将治疗药物和分子影像对比剂整合到一个纳米载体，实现肿瘤血管的诊疗一体化；第四，纳米药物可以实现肿瘤微环境刺激响应智能释药，定点清除肿瘤。因此，使用智能纳米药物靶向肿瘤血管治疗前景广阔。

 该综述论文提出看似矛盾实则不矛盾的肿瘤血管堵与疏的调控策略；堵的目的是为了切断肿瘤细胞营养与氧气的供给，疏的目的是为了提高抗肿瘤药物的递送效率与疗效。杨祥良团队研制出一种温敏纳米凝胶实现肝癌高效与特异性栓塞，并提出使用高压氧治疗降低肿瘤血液黏度、增强血流灌注、克服肿瘤力学微环境屏障、提高纳米药物递送效率和抗肿瘤疗效。在肿瘤血管堵的调控策略方面，聂广军团队首次构筑出装载凝血酶的DNA纳米机器人实现肿瘤部位超选择性原位血栓生成、掐断肿瘤细胞营养与氧气的供给，发展了肿瘤部位酸响应纳米药物摧毁肿瘤补给血管。在肿瘤血管疏的调控策略方面，聂广军教授团队研制出肿瘤微环境高表达基质金属蛋白酶响应纳米药物选择性清除肿瘤相关血小板、提高肿瘤血管通透性与抗肿瘤药物瘤内富集量，构建了肿瘤部位酸响应纳米药物递送小干扰RNA敲除肿瘤血管上皮细胞关键蛋白、使肿瘤血管正常化。这些肿瘤血管调控策略都取得极为显著的抗肿瘤疗效。

 为促进侵袭与转移，肿瘤发展出一种独特的血管新生模式，通过在已有的毛细血管上萌芽形成新的血管。这些新生血管迂曲、渗漏，结构完整性差，内皮细胞间隙大，平滑肌细胞缺失，周细胞和基底膜覆盖不全。肿瘤血管结构和功能性异常导致蛇形血流和灌注不良，形成一种独特的微环境，表现为乏氧、高凝和免疫抑制。杨祥良教授和李子福教授课题组巧妙的利用临床常用的高压氧治疗降低肿瘤血管中血液黏度、提高血流灌注、改善肿瘤微环境、显著增强纳米药物抗肿瘤疗效。

纳米靶向药物是以纳米颗粒作为药物的载体，主要通过改变药物在体内的分布和药物动力学特性，确保药物对肿瘤等病变部位的精准靶向性。近两年科学家在肿瘤靶向纳米药物以及新型智能抗肿瘤血管纳米药物方面的重大科研进展，预示着纳米靶向药物在未来的肿瘤治疗中将发挥越来越重要的作用。